La rapidez y el gran número de grupos científicos investigando en células madre hace que los avances en este campo sean como una carrera de obstáculos: se van derribando barreras a medida que se busca la meta que sería, básicamente, su uso para curar enfermedades humanas. Uno de los múltiples obstáculos para lograr tal fin es el que ha tumbado un equipo de investigadores dirigido por Shoukhrat Mitalipov, el mismo que consiguió por primera vez en el mundo clonar un embrión humano hace menos de un año. Su último logro seguramente cambie los libros de Biología. Lo que no está tan claro es que tenga la misma repercusión mediática.
El citoplasma (la zona que rodea al núcleo) de un óvulo no fecundado tiene capacidad para reprogramarse. Pero se creía que esa capacidad se perdía al ser fecundado. Un hecho que demostraba estas dos afirmaciones era la clonación de mamíferos que sólo se había logrado utilizando óvulos sin fecundar a los que se extraía su núcleo y se les insertaba el de otra célula adulta que se quería clonar. Así, se han clonado diferentes animales como ratones, ovejas, monos... e incluso embriones humanos. El hecho de que nadie hubiera podido hacer clonación con óvulos fecundados hacía pensar que era un objetivo inviable. Y ha sido así hasta que Mitalipov, de la Universidad de Oregón (EEUU), ha dado un paso que otros no supieron dar.
El estudio donde muestra que esto es posible, publicado en la revista Nature, propiciará que cientos de científicos intenten replicar lo que ellos han logrado: la clonación a partir de un embrión murino de dos células. Y así luchar después por conseguir un objetivo común: una clonación terapéutica en humanos para reprogramar células adultas de pacientes. Con esta técnica, se podrían desarrollar tejidos sanos que sustituyan a los dañados por una enfermedad y sin riesgo de rechazo porque serían idénticos (clonados) a los del paciente. "Nuestro propósito ahora era probar que además de los ovocitos [óvulos] el citoplasma de la célula embrionaria también retiene su capacidad para reprogramarse", afirma Mitalipov.
Simplificando mucho, lo que este investigador y su equipo hicieron fue tomar fibroblastos, células de la piel, de fetos de ratón. A estas células les extrajeron sus núcleos que fueron introducidos dentro de las células de un embrión de otro ratón al que previamente les habían quitado su núcleo. Un detalle crucial es que tanto el núcleo como el citoplasma de las células donantes y receptoras estaban en la misma fase del ciclo celular. Tras someterlos a varios procesos químicos, la reprogramación se realizó con éxito. Posteriormente, las células reprogramadas fueron cultivadas hasta formar embriones. Algunos se destruyeron para extraer sus células madre y otros fueron inyectados en el útero de ratones hembra que, tras gestarlos, fueron analizados para comprobar que eran quimeras idénticas del animal donante de los fibroblastos.
Más allá de ese cambio conceptual en el aspecto de la Biología, las ventajas en aspectos éticos están por ver. Mitalipov asegura que su técnica está fuera de cualquier debate de este tipo: "Basándonos en nuestros resultados, creemos que es suficiente un solo blastómero [célula embrionaria], obtenido a partir de una biopsia de un embrión [sobrante de las clínicas de reproducción], para su reprogramación y la derivación de células madre embrionarias. Por lo que esta aproximación no implica la destrucción de embriones".
Afirmación con la que no están de acuerdo los expertos consultados. Es cierto que la biopsia de embriones para extraer una célula es un proceso que se viene realizando hace unos años en las técnicas de diagnóstico preimplantacional. Se utiliza en algunas parejas con antecedentes de enfermedad para detectar anomalías genéticas en sus futuros hijos y elegir aquellos sin ese problema. El embrión biopsiado se desarrolla de forma normal una vez que se implanta en el útero.
Sin embargo, el hecho de que esta técnica no genere daño en el embrión no significa que la transferencia nuclear no conlleve la destrucción de ellos. "La técnica empleada por Mitalipov en este estudio utiliza embriones en lugar de óvulos sin fecundar, por lo que su uso en humanos puede provocar reticencias éticas en quienes consideran que la nueva vida aparece con la fecundación. Pero, si se emplean embriones sobrantes de técnicas de reproducción in vitro, que se desecharían en cualquier caso, esto no debería plantear ningún problema ético. En cuanto al posible empleo de una biopsia, me parece más un tecnicismo que una justificación ética válida desde el punto de vista práctico. Creo que en este caso, el valor del nuevo estudio está en la demostración de que se puede hacer, lo cual significa que estábamos entendiendo el proceso de reprogramación de forma equivocada", afirma Ángel Raya, director del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona.
El mismo argumento lo apunta otro investigador, Ignacio Sancho Martínez, del Laboratorio de Expresión Genética del Instituto Salk, en San Diego (California), quien afirma que el trabajo, además de ser interesante, es un paso más de la última publicación de Mitalipov en Cell donde demostró que la transferencia nuclear era posible en humanos. "Quizás uno de los mayores beneficios, y a la vez perjuicio porque entra un poco más en el dilema ético-moral, es que con la técnica presentada ahora, no habría tantas limitaciones de cigotos fecundados [embriones] como puede ser en el caso de ovocitos [óvulos], en los que además, existe una gran variabilidad en cuanto a eficiencia, requiriéndose células de alta calidad. Por otro lado, se requerirían embriones para generar líneas celulares".
María Abad, investigadora que trabaja en reprogramación celular en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológica (CNIO), también duda de que los embriones sobrantes sean una fuente fácil de obtención de células. "Quizás sea más fácil que con los óvulos, pero desde luego no es una fuente ilimitada. Y aunque es cierto que puede no haber problemas éticos en la primera parte, es decir, al no destruir embriones, éstos siguen estando en el resto del proceso, porque se destruirán los obtenidos para extraer células madre". Aunque reconoce que el de ahora es un paso que amplía las posibilidades de la clonación terapéutica, el problema ético, "para quien lo tenga, seguiría estando ahí".
Riesgo de enconamiento ético (CARLOS SIMÓN)
La transferencia nuclear siempre ha sido seguida por una enorme controversia ética, aunque se asegure que el procedimiento no está diseñado con el objetivo de clonar seres humanos, sino que pretende obtener células madre embrionarias que puedan ser utilizadas en terapia celular para el tratamiento de enfermedades hoy incurables evitando su rechazo inmunológico, lo que se conoce como clonación terapéutica. Esta técnica se realiza en mamíferos desde la creación de la oveja Dolly en 1997 por el grupo del doctor Wilmut.
Pero, cuando parecía que había sido sepultada bajo el peso de las controversias ético-religiosas que lleva en su mochila, los fraudes científicos del pasado y el avance paralelo de la reprogramación celular ideada por el investigador japonés Shinya Yamanaka, parece que sigue viva.
El responsable es el doctor Mitalipov, que con su equipo desde la Universidad de Oregón demostró que la transferencia nuclear funciona también en primates y, finalmente en 2013, en humanos, donde se resistía más. Su último trabajo trae una novedad que radica fundamentalmente en que la clonación la realiza utilizando como base embriones de ratón en estado de dos células, a las que se ha retirado previamente sus dos núcleos, en lugar de hacerlo con ovocitos. El avance científico es meritorio. Hasta ahora se pensaba que la extracción del núcleo en interfase imposibilitaba esta técnica. Ahora se demuestra que la organización y distribución de las células en interfase del embrión difieren claramente de las del ovocito no fecundado. Por lo tanto, la clave está en la sincronización del ciclo celular del núcleo donante con el citoplasma del ovocito y ahora del embrión receptor.
Sin embargo, este nuevo avance utilizando como material de partida los embriones en vez de los ovocitos no supone una ventaja cuantitativa, ya que la eficiencia es del 38%, muy cercana a la anterior 40% obtenida sobre ovocitos en metafase. Los autores del trabajo proponen como novedad el uso de embriones donados o sobrantes de los tratamientos de fecundación in vitro para esta aplicación terapéutica, alegando que existe una mayor disponibilidad de embriones descartados que de ovocitos no fecundados. Este nuevo escenario, sin embargo, no resuelve los problemas éticos inherentes de la técnica por varias razones. Esto implicaría la destrucción del embrión sobre el que se transfiere el núcleo somático. Por lo que el uso de embriones humanos para este fin no reproductivo requeriría una nueva reordenación legal, ya que la actual ley española sólo autoriza la clonación que utiliza ovocitos pero no embriones. Además, es previsible que fomentara un enconamiento ético, ya que no sólo se crean embriones somáticos como fuente celular, sino que se partiría de embriones existentes. Finalmente, la traslación del modelo murino al humano requiere asegurar la funcionalidad y seguridad de las células obtenidas por este método para ser candidatas a su uso terapéutico en humanos.
Carlos Simón es director científico del IVI, catedrático de la Universidad de Valencia y profesor adjunto de la Universidad de Stanford.
